И Сара рассмеялась про себя, говоря: «После того, как я износилась, будет ли у меня эдна [обновление]?» (Бытие 18:12)
Смех Сары — это больше, чем скептицизм, это вопрос, который эхом разносится сквозь тысячелетия. Можно ли действительно обратить старение вспять? Могут ли изношенные ткани восстановить свою юношескую силу? Могут ли биологические часы идти в обратном направлении?
Раши интерпретирует эдна как возвращение менструаций[1] и гладкой кожи[2] — биологическое омоложение, заложенное в самом стихе. Мидраш и Талмуд расширяют чудо: репродуктивная способность Сары была полностью восстановлена, и ее тело преобразилось. Речь идет не только о деторождении; речь идет о фундаментальном вопросе о том, обратимо ли старение.
Наука о возвращении времени вспять
Современная геронтология показывает, что старение — это не один переключатель, который срабатывает в предопределенном возрасте. Скорее, это сложная сеть взаимосвязанных процессов — то, что исследователи называют «отличительными признаками старения». К ним относятся геномная нестабильность (повреждение ДНК, накапливающееся с течением времени),[3] эпигенетический дрейф (изменения в том, какие гены активны),[4] клеточное старение (клетки, которые перестают делиться, но отказываются умирать),[5] истощение стволовых клеток,[6] и многое другое.
Вот революционное открытие: некоторые из этих признаков, по-видимому, являются пластичными, а не фиксированными. Их потенциально можно регулировать, обращать вспять или сбрасывать. Вопрос Сары становится научным поиском.
Эпигенетическое перепрограммирование: сброс клеточных часов
Одна из самых многообещающих областей связана с эпигенетическим перепрограммированием — по сути, убеждением клеток забыть свой возраст. Ученые обнаружили, что кратковременная активация определенной комбинации факторов (называемых факторами OSKM,[7] названных в честь генов Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc) может сбросить молекулярные маркеры возраста в клетках.
В знаковых экспериментах частичная экспрессия этих факторов у мышей не только приостановила старение, но и, по-видимому, обратила его вспять.[8] Что еще более примечательно, в исследованиях, направленных на поврежденные нейроны сетчатки, родственный коктейль (OSK) восстановил зрение и откатил паттерны метилирования ДНК — одну из ключевых молекулярных сигнатур старения.[9] Клетки стали функционально моложе.[10]
Сенолитики: очистка «зомби»-клеток
Другое направление нацелено на то, что ученые называют стареющими клетками — клетками, которые перестали делиться, но отказываются умирать. Думайте о них как о клеточных «зомби»: они больше не выполняют свои нормальные функции, но они болтаются, выделяя воспалительные химические вещества, которые повреждают соседние ткани. Эти выделения создают то, что исследователи называют «секреторным фенотипом, связанным со старением», или SASP — по сути, хроническое вялотекущее воспаление, которое ускоряет старение в окружающих областях.
Войдите в сенолитики — препараты, предназначенные для избирательного уничтожения этих клеток-зомби. Было показано, что у мышей удаление стареющих клеток задерживает или даже обращает вспять несколько возрастных патологий. Что еще более интересно, ранние испытания на людях показывают многообещающие результаты. У пациентов с тяжелым рубцеванием легких (идиопатическим легочным фиброзом) короткий курс двух препаратов — дазатиниба (первоначально лекарства от рака) и кверцетина (соединения растительного происхождения, доступного в качестве добавки) — оказался безопасным и был связан с улучшением физической функции, включая увеличение пройденного расстояния.[11] Хотя это предварительные результаты, они показывают, что принцип работает на людях, а не только на мышах.
Ландшафт старения: долины, хребты и обновление
Чтобы понять, что происходит на более глубоком уровне, представьте себе клетки, сидящие в «бассейнах притяжения» на эпигенетическом ландшафте (ландшафт Ваддингтона) — метафора, заимствованная из биологии развития и физики. Представьте себе холмистую местность, где шары (клетки) оседают в долинах (стабильные клеточные состояния). Молодые клетки занимают высокие, хорошо организованные долины, где гены точно регулируются — низкая энтропия, высокая когерентность.
По мере того, как мы стареем, клетки постепенно скатываются в более низкие, более шумные долины. Регуляция генов становится менее точной и более хаотичной — более высокая энтропия, более низкая функциональная когерентность. Клетка больше не знает точно, что она должна делать.
Эпигенетическое перепрограммирование и сенолитики направлены на то, чтобы оттолкнуть клетки обратно через хребет, в более молодые, более упорядоченные бассейны. Речь идет об уменьшении молекулярной энтропии старения — восстановлении точных паттернов регуляции генов, которые определяют юношескую функцию. Это не фантазия; это измеримая биохимия.
Обещание псалма
«Кто обновляет юность твою, как у орла». (Псалом 103:5)
Образ орла у псалмопевца — существа, которое, как считалось в древней традиции, обновляется — перекликается с тем, что мы открываем. Библейское чудо рождения Сарой ребенка в преклонном возрасте может нести дополнительный слой смысла: биологическое омоложение не является метафизически невозможным. Это вызов, приглашение. Если старение Сары было обращено вспять, возможно, механизмы существуют в самой природе, ожидая, когда их поймут и задействуют. Я вижу это как разрешение, действительно, как императив для развития науки об обращении возраста вспять.
Старение мозга: личный исследовательский фокус
Моя текущая работа сосредоточена на одном критическом аспекте старения: старении мозга. В частности, я исследую, как определенная стадия сна, называемая «медленноволновым сном», может реактивировать глимфатическую систему очистки — сложную сеть удаления отходов мозга, которая работает в основном во время сна.
Во время глубокого сна (известного как медленноволновой сон) глимфатическая система тщательно очищает мозг, вымывая амилоид-бета и другие неправильно свернутые белки и патогены, которые накапливаются в часы бодрствования. Это ночное обслуживание имеет решающее значение для поддержания молодого и здорового мозга. Когда эта система функционирует оптимально, она может помочь предотвратить или задержать начало нейродегенеративных состояний. Понимание и улучшение этого естественного процесса обновления представляет собой еще один путь для борьбы с биологическим старением — на этот раз, защищая орган, который делает нас теми, кто мы есть.
От чуда к медицине: что это значит сейчас
Омоложение всего тела еще не наступило — мы не собираемся увидеть, как 90-летние превратятся в 30-летних в ближайшее время. Однако целенаправленное омоложение переходит из научной фантастики в законные исследования. Мы находимся в начале глубокого сдвига в том, как мы понимаем старение: не как неумолимое снижение, а как потенциально изменяемый процесс.
На данный момент наиболее эффективные вмешательства остаются явно непривлекательными, но мощно доказанными: обильный, качественный сон, как аэробные, так и силовые тренировки, здоровая диета и поддержание сердечно-сосудистого и метаболического здоровья. Это не просто «советы по оздоровлению» — это основа, которая позволяет нашим системам клеточного восстановления функционировать оптимально. Между тем, мы должны осторожно и тщательно переводить эпигенетические и сенолитические методы лечения через клинические испытания, гарантируя, что они безопасны и эффективны перед широким использованием.
Между чудом и медициной лежит наш мандат: изучать, понимать, исцелять, культивировать обновление и продление жизни. Смех Сары — рожденный от неверия — превратился в рождение Исаака (Исаак, на иврите Йицхак, означает «он будет смеяться».) Исаак был образцом современного долголетия — он прожил 180 лет. Любавичский Ребе однажды сказал, что Исаак — наш отец, и мы все потенциально можем прожить до 180 лет молодыми, как и он — аминь! Возможно, наш собственный скептицизм в отношении победы над старением также превратится в радость, когда наука раскроет механизмы омоложения.
Более длинный период здоровой жизни не за горами. И пока мы работаем над этим, мы можем почтить более глубокую мудрость: жить полной и значимой жизнью сейчас, чтобы каждый момент имел значение. Это само по себе является формой обновления и продления жизни — доступной нам сегодня.
[1] Быт. Рабба 48:17.
[2] Евр. «гладкая плоть», עֶדְנָה, является родственным выражением времени, עִדָּן, интерпретируемым как период. Тан. Шофтим 18.
[3] Геномная нестабильность при старении относится к повышенной тенденции к приобретению генетических изменений различного рода, возникающих в результате увеличения повреждения ДНК и не совсем идеальной репликации/репарации, и митотического контроля. Она включает в себя, но не ограничивается: однонуклеотидные варианты и небольшие индели, которые накапливаются с возрастом во многих тканях, хромосомные/структурные поражения, повреждения, вызванные репликативным стрессом, и нестабильность митохондриального генома. Механистически этот признак отражает как больше повреждений (эндогенные АФК, мобильные элементы, ошибки репликации), так и менее верное поддержание (возрастное нарушение репарации/контрольных точек ДНК). Это один из канонических признаков старения.
[4] Проще говоря, эпигенетический дрейф — это возрастное, частично случайное «размытие» эпигенома, которое делает регуляцию генов менее точной по мере того, как мы стареем. Точнее, эпигенетический дрейф относится к постепенному, в основном стохастическому изменению эпигенетических меток — особенно метилирования ДНК — в клетках и с течением времени, что приводит к увеличению изменчивости и «более шумной» регуляции генов с возрастом. Глобальные паттерны имеют тенденцию терять метилирование при повторах, в то время как некоторые промоторные CpG-островки приобретают метилирование; метки гистонов и доступность хроматина также смещаются. Вместе эти изменения делают эпигенетические состояния более гетерогенными в ткани. Классические исследования близнецов показывают, что молодые монозиготные близнецы эпигенетически похожи, но более старые близнецы заметно расходятся — хрестоматийное доказательство возрастного дрейфа. Продольная работа с близнецами подтверждает расхождение в течение десятилетия. Несовершенное поддержание метилирования во время репликации ДНК, а также воздействие окружающей среды/воздействия, вносят небольшие ошибки, которые накапливаются, создавая эпигенетический мозаицизм. Дрейф связан с дисрегулируемой транскрипцией, истощением стволовых клеток, иммуностарением и повышенным риском рака, поскольку клоны с выгодными (но аберрантными) характеристиками расширяются. Это один из столпов более широких эпигенетических изменений признака при старении.
[5] Старение клеток. Большинство стареющих клеток умирают в результате апоптоза — самоуничтожения или клеточного самоубийства. Если стареющие клетки не самоуничтожаются, они становятся токсичными. С возрастом количество стареющих клеток увеличивается, что способствует воспалению — одной из основных причин старения.
[6] Истощение стволовых клеток — это возрастное снижение как количества, так и функции тканевых стволовых клеток, характеризующееся снижением самообновления, нарушением дифференцировки и увеличением старения. Оно вызвано накопленными повреждениями, эпигенетическими изменениями, укорочением теломер, митохондриальными и нишевыми/воспалительными изменениями, что приводит к ухудшению поддержания и восстановления тканей.
[7] OSK и OSKM — это наборы факторов Яманаки — факторов транскрипции, используемых для перепрограммирования клеток. Они связывают регуляторную ДНК, ремоделируют хроматин и сбрасывают эпигенетические программы в сторону плюрипотентности. В работе по долголетию OSK (без c-Myc) часто используется для частичного или временного перепрограммирования, чтобы снизить риск опухоли и избежать полной потери клеточной идентичности, тогда как OSKM перепрограммирует более агрессивно, но несет более высокий онкогенный/тератомный риск из-за c-Myc.
[8] Окампо, А., Редди, П., Мартинес-Редондо, П. и др. (2016). «In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming». Cell, 167(7):1719-1733.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052.
[9] Лу, Ю. и др. (2020). «Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision». Nature, 588(7836):124-129. doi: 10.1038/s41586-020-2975-4.
[10] Карг, М.М., Лу, Ю.Р., Рефайан, Н., Кэмерон, Дж., Хоффманн, Э. и др. (2023). «Sustained Vision Recovery by OSK Gene Therapy in a Mouse Model of Glaucoma». Cellular Reprogramming, 25(5):188-200. doi: 10.1089/cell.2023.0074.
[11] Бейкер, Д., Вийшаке, Т., Тчкония, Т. и др. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011). https://doi.org/10.1038/nature10600
